La edificación de la grandiosa ermita de Villaseco pudo deberse, al parecer, a la munificencia del infante Sancho Pérez (1280-1314), hijo ilegítimo de Pedro de Castilla y nieto Alfonso X, que residió en las cercanas Monleras y Ledesma. Desde luego, la parte más antigua del edificio (cabecera y dos primeros tramos de su alargada nave) ha de situarse en las postrimerías del siglo XIII o comienzos del XIV.

Es en este ámbito, y no en los tramos y espacios que se añadieron ya en el siglo XV y con posterioridad, donde se ubica uno de los conjuntos pictóricos más llamativos del entorno. Lamentablemente no podemos verlo tal y como se concibió, pues una reforma barroca compartimentó y modificó el espacio de la cabecera ocultando parcialmente los murales que allí había.

Desde el extradós y muros del arco de Gloria hasta el testero de la capilla mayor se extendería este ciclo pictórico. El primer testigo se ubica en uno de los machones sobre los que voltea el arco de Gloria, donde campa una larga inscripción en letra aún gótica que nos habla de las costumbres en las celebraciones y ofrendas a la patrona. La leyenda se circunda por todo el arco y sus costados con cenefas de elementos geométricos, algunos aparentemente realizados con plantilla.

Ya en la capilla mayor, un panel de notable tamaño ocupa el muro del Evangelio. Aunque maltrecho, se adivina en él una Asunción de la Virgen con los apóstoles dirigiendo su mirada hacia el cielo. Tras el camarín barroco se ocultan tres encasamientos más, siendo el primero de ellos una de las escenas más bellas de cuantas restan en este entorno y que además efigia un tema único: el Árbol de Jesé. En el muro contiguo acompañan representaciones del Nacimiento y la Epifanía y una inscripción que informa de que estas pinturas fueron mandadas hacer por algunos cofrades, seguramente en las primeras décadas del siglo XVI.

Peculiaridad del templo es que sus pinturas se extendieron hacia el exterior, pudiendo contemplar sobre su portada sur una imagen de la Virgen con el Niño flanqueada por labores decorativas diversas.